40 年前在人体细胞里发现的巨型蛋白“桶”，至今没人知道它干什么用。Anthropic 用 Claude 在细菌里找到了它的同类 科学家 40 年前就在我们的细胞里发现了一种巨大的空心蛋白“桶”，叫...
宝玉(@dotey) · 人工智能
40 年前在人体细胞里发现的巨型蛋白“桶”，至今没人知道它干什么用。Anthropic 用 Claude 在细菌里找到了它的同类 科学家 40 年前就在我们的细胞里发现了一种巨大的空心蛋白“桶”，叫穹窿体（vault），到现在还不知道它是干什么的。 Anthropic 生物研究团队 11 月 4 日发文，介绍他们用 Claude 研究穹窿体的进展： • 第一次证明细菌和噬菌体（专门感染细菌的病毒）里的同类蛋白也能拼成穹窿体 • 分离这些颗粒的实验从约 3 天缩到 90 分钟 • 解出其中一个的 3D 结构，34 小时出第一版模型 细菌长得快、好操作，在细菌里研究穹窿体，科学家更有希望弄清它的用途，将来还可能把它改造成运送酶的纳米胶囊。 【穹窿体是什么，为什么值得找】 穹窿体是一种空心的蛋白质“桶”，人体几乎每个细胞里都有，是已知最大的细胞内分子结构之一。1986 年 Leonard Rome 和 Nancy Kedersha 在电子显微镜下发现它，觉得它带肋条的外壳像教堂的拱顶，就起了这个名字。 科学家猜过它负责运输分子、帮细胞抵抗抗癌药这类毒物、参与免疫，都没被证实。天生缺穹窿体的小鼠也照样正常活着。 难研究的一个原因是，生物学家最常用的实验生物，酵母、果蝇、线虫，恰好都没有穹窿体。以前只在动物、植物这类复杂生物里见过完整的穹窿体。细菌里找到过相似的蛋白，但没人证明它们真能拼成桶。 这条路以前走通过：人类的好几种免疫机制，就是先在细菌里找到“远亲”，才弄清了来源。 【Claude 干了什么，快了多少】 整个项目用了不到 4 个月。团队成员以前没做过这么大的蛋白质组装体，结构生物学经验也有限。分工是研究员拿主意，Claude 执行并提建议。 第一步，找亲戚。Claude 在约 150 亿条预测蛋白序列里搜穹窿体蛋白的同类，发现它们分布很广，出现在 29 个细菌门和 4 个古菌门里，但很稀少，在有基因组测序的物种里不到 1%。 第二步，把蛋白造出来。研究员挑了 44 个候选，Claude 把每个蛋白序列转成适合宿主细胞的 DNA 设计，加好控制开关，准备好下单。最后有 15 种在大肠杆菌里产出了可用的蛋白。 第三步，把颗粒分离出来。传统方法要约 3 天。团队想改用一种按颗粒大小筛分的柱子，Claude 一开始反对，理由是折叠坏掉的蛋白团块会和穹窿体一起流出来。 团队坚持要试，Claude 就推荐了具体的柱子和检验办法。接着 Claude 提议，把细胞破碎后的“原汤”不经提纯直接倒进柱子。 研究员起初犹豫，因为这种柱子很贵，原汤可能把它堵住或污染，结果试成了。从细胞到电镜样品，时间缩到约 90 分钟。15 种蛋白里有 7 种拼成了像穹窿体的颗粒，冷冻电镜确认了其中 4 种，2 种来自噬菌体，2 种来自细菌。 第四步，解结构。冷冻电镜是把大量颗粒速冻，用电子束拍照，再把成千上万张照片合成一个 3D 模型。这一步人工通常要几周到几个月，靠专业软件一点点调。 这次 Claude 在 Anthropic 内部的多 agent 系统里自己装好开源软件 RELION，跑完每一步，研究员只在关键的分析决策上给意见。 34 小时出了第一版完整模型，开始处理后约一周出了最终结果。推文里说的“几周到几个月缩到几天”，指的就是这一步。 【发现了什么】 解出结构的是一种噬菌体蛋白，团队叫它 L05。噬菌体借细菌的身体造蛋白，所以这个桶是在细菌细胞里组装的。 它由 96 个相同的蛋白拼成，上下两半各 48 个，人的穹窿体是 78 个。它更矮更胖，长约 54 纳米、宽约 45 纳米（人的是 67 和 40），内部空间反而大了约 25%。这是在细菌这类简单生物里找到的最大蛋白质外壳之一。 团队还做了两组改造。改动蛋白之间的接触点，有的只改一处，桶就封不上口，变成敞开的花环状。把蛋白里重复 7 次的那段“墙砖”多复制两段，变成和人一样的 9 段，桶就变得更大，内部空间又多了约 20%。这说明穹窿体可能是靠复制自己的墙砖在进化中变大的，将来也可以改造成运送酶的纳米胶囊。 功能还是没找到，但有一条线索：每个蛋白的一个小口袋里都卡着一个认不出来的小分子。Claude 发现它的形状像辅酶 A，一种细胞用来搬运化学基团的常见“帮手分子”。如果真是它，就是关于功能的第一个提示。 发现者之一的 Rome 是这个项目的顾问。他看过结构后说，弄清穹窿体的功能仍然极其困难，这次发现的范围这么广，说明它的功能可能很复杂。 【Claude 犯了什么错，怎么改的】 文章列了两个错。一个是 Claude 写的实验方案里，培养基加了一种会妨碍把 DNA 送进细胞的添加剂，项目因此倒退两周。另一个发生在冷冻电镜处理早期，Claude 跳过了一个标准步骤，做出的 3D 图把结构和它的镜像混在了一